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Santé

Évaluation du risque d'événements récurrents

Juliette penichoux

Nationality French

Year of selection 2008

Institution INSERM de Paris XI - Paul Brousse

Country France

Risk Santé

Ph.D

3 years

120000 €

Modéliser les risques en santé

Combattre la maladie, c’est aussi mettre en œuvre des mesures de prévention basées sur une meilleure connaissance du risque. À cette fin, la modélisation statistique se révèle très utile. Son rôle : prévoir comment l’interaction de plusieurs facteurs, par exemple l’environnement, l’alimentation ou la génétique, peut favoriser une affection donnée. « Un inconvénient des méthodes habituelles est qu’elles conduisent toutefois à une estimation biaisée de la fragilité individuelle », indique Juliette Pénichoux. Ses recherches ont pour but la conception de nouveaux modèles capables d’intégrer différents types de distribution de cette fragilité, de façon à se rapprocher des conditions réelles. L’étape suivante sera d’évaluer la pertinence de ces outils dans le cadre d’études épidémiologiques et d’essais cliniques. En ligne de mire : la mise au point de nouveaux traitements.

Biographie
Je suis née en 1985 à Paris. Après un baccalauréat scientifique, j’entre en section mathématiques et physique en classe préparatoire aux grandes écoles, puis j’étudie les statistiques pendant 3 ans à l’École Nationale de la Statistique et de l’Analyse de l’Information. Je consacre alors ma troisième année à une spécialisation en statistiques appliquées à la biologie et à la santé, ce qui m’ouvre les portes du domaine médical, comme je l’ai toujours souhaité. J’obtiens ensuite un master de recherche en modélisation en matière de pharmacologie clinique et d’épidémiologie, pour compléter ma formation.

Recherches

Ce projet porte sur les méthodes statistiques d’analyse de données attachées à des événements récurrents, comme c’est souvent le cas dans la recherche clinique ou les études épidémiologiques. Il s’agit de concevoir des méthodes d’évaluation de l’effet de différents facteurs sur le risque individuel de récurrence d’un événement donné, également capables de préciser la fonction de corrélation entre les laps de temps qui séparent des événements consécutifs. Les méthodes d’analyse des événements récurrents sont de plus en plus fréquemment abordées dans la littérature biostatistique. La majorité d’entre elles sont semi-paramétriques et étendent le modèle de Cox au cas où chaque individu est susceptible de connaître plusieurs événements. Ces méthodes diffèrent par la façon dont elles modélisent la fonction de risque, par le choix de l’échelle temporelle et par la définition du laps de temps durant lequel les patients sont considérés comme étant vulnérables à l’événement considéré.
Ce projet met l’accent sur le modèle conditionnel « gap time », souvent utilisé du fait de sa facilité d’interprétation. Dans cette approche, la période à risque pour le je événement est le laps écoulé depuis le (j–1)e événement. L’échelle temporelle estime qu’après un événement, le sujet redémarre au temps 0.
Pour tenir compte d’une corrélation entre les laps de temps qui séparent deux événements, il est possible d’incorporer un effet individuel aléatoire (fragilité) au modèle. Pour des questions de praticité mathématique, on suppose en général que le terme de fragilité qui représente la corrélation entre deux événements successifs obéit à une distribution Gamma de variance inconnue.
Cette hypothèse de distribution Gamma du paramètre de fragilité constitue l’un des inconvénients de ces approches, puisque les résultats peuvent se trouver modifiés quand elle n’est pas vérifiée.
Le but de ces travaux est donc d’élaborer une stratégie « gap time » qui intègre une fragilité :

  • permettant un calcul simplifié en cas de distribution Gamma,
  • ajustable à d’autres choix de distribution que la loi Gamma.

À cette fin, il conviendra d’abord de définir un modèle de risque proportionnel en vertu duquel le je laps de temps est fonction d’une covariable dépendante du temps qui décrit la corrélation, induite par la fragilité, entre les événements (j–1) et j. Le modèle s’appuiera sur l’approximation selon laquelle la variance de la fragilité est quasi nulle. Pour une fragilité suivant une loi Gamma, le modèle reprend les résultats de Leffondre et al. Pour d’autres types de distributions de la fragilité, des modèles supplémentaires seront conçus avec la même stratégie. Un développement de cette première approche sera étudié, en ajoutant des covariables dépendantes du temps à la fonction de risque pour (j–1), correspondant aux périodes antérieures à (j–1). Ce modèle, appliqué à l’ensemble de l’échantillon, permettra d’effectuer une simple régression de Cox.
Comme l’interprétation du paramètre de fragilité exige une variance faible, il faudra étudier la précision des estimations pour différentes valeurs de la variance. Les résultats des méthodes proposées seront comparés à ceux des méthodes classiques. On effectuera des simulations d’essais cliniques et de cohortes pour analyser les propriétés des estimateurs. Je consacrerai la 3e année de mon projet à l’étude de données relatives aux rechutes de cas de leucémie et de troubles liés à la mucoviscidose. Dans ce dernier cas, une étude doit repérer les facteurs de risque de récurrence des infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa chez les patients primo-colonisés. Les données ont été collectées à la fin de 2009. Pour les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, j’étudierai les facteurs de risque de rechute primaire ou secondaire à l’issue d’une greffe de moelle osseuse. La mise à disposition de la base de données du groupe European Bone Marrow Transplantation est à l’étude. Dans les deux cas, certains arguments biologiques suggèrent nettement l’existence d’une corrélation entre les laps de temps qui séparent deux événements consécutifs.
En recherche clinique ou dans les études épidémiologiques, il est courant d’essayer d’évaluer l’effet de divers facteurs sur le risque de survenu d’un événement donné. C’est plus délicat quand les événements peuvent se répéter, comme on l’observe fréquemment dans ce contexte. Mon objectif est ainsi d’élaborer des méthodes pour estimer l’effet de différents facteurs sur le risque individuel de récurrence d’un événement donné, également capables de préciser la fonction de corrélation entre les laps de temps qui séparent deux événements consécutifs. Pour tenir compte de cette corrélation, on peut ajouter un terme aléatoire individuel (fragilité) à un modèle de Cox. En général, à des fins de praticité mathématique, on postule que la fragilité suit une loi de distribution Gamma. Les méthodes proposées ici doivent néanmoins pouvoir s’adapter à d’autres choix de distribution. Elles servent à analyser deux études présentant des événements récurrents :

  • Chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique, on s’intéressera aux facteurs de risque de rechute primaire et secondaire après une greffe médullaire. La disponibilité de la base de données du groupe European Bone Marrow Transplantation est à l’étude.
  • En ce qui concerne la mucoviscidose, l’étude vise à rechercher les facteurs de risque de récurrence des infections pulmonaires à Pseudomonas aeruginosa chez les patients primo-colonisés. Les données ont été collectées à la fin de 2009.

Financement accordé par le Fonds AXA pour la Recherche
Avant toute chose, ce financement permet à ce projet d’exister, car je n’aurais pas pu travailler pendant trois ans sans le moindre soutien financier. Par ailleurs, comme l’aide s’étale sur trois ans, je peux également entamer mes recherches sans avoir à me faire un sang d’encre à chaque fin d’année quant à ma capacité à poursuivre mes travaux. Je suis donc très reconnaissante pour cette bourse.

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