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Santé

Guérir la maladie de Huntington en dopant la dégradation des protéines toxiques

Katrin junemann

Nationality German

Year of selection 2016

Institution Leibniz-Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP)

Country Germany

Risk Santé

Post-Doctoral Fellowship

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130000 €

La maladie de Huntington (MH) est une affection neurodégénérative héréditaire qui entraîne la perte progressive des fonctions cognitives et motrices, et qui finalement conduit au décès du patient. Il n’existe actuellement aucun traitement préventif ni curatif pour cette maladie liée au vieillissement, aux effets désastreux, qui affecte une moyenne de 5 à 10 personnes sur 100 000, avec toutefois un taux de prévalence à l’échelle mondiale extrêmement variable. Si le gène dont la mutation provoque la maladie est connu, les mécanismes qui mènent à la mort prématurée des neurones chez les patients atteints de MH ne sont pas encore élucidés. Le Dr Katrin Jünemann entend mettre en évidence ces mécanismes, et finalement trouver une manière d’éviter l’accumulation des protéines toxiques dans le cerveau, l’une des caractéristiques de la MH et, plus généralement, des autres maladies neurodégénératives.

En effet, l’une des conséquences neurologiques de la maladie de Huntington est l’accumulation de la protéine mutante, appelée huntingtine (mHtt), dans les cellules du cerveau. Ces agrégats toxiques provoquent la mort des cellules du cerveau, ce qui entraîne au final l’apparition de symptômes dévastateurs tels que des problèmes psychiatriques et comportementaux, des difficultés à s’alimenter et à communiquer, et aussi des mouvements brusques et involontaires. Chez les individus sains, la protéine huntingtine, comme toutes les autres protéines, est synthétisée puis dégradée, ce qui permet le renouvellement permanent et la régulation des cellules. Cependant, avec les protéines mHtt, les mécanismes de dégradation semblent inefficaces — un phénomène qui s’aggrave encore plus avec l’âge. « Toutes les cellules sont dotées d’une poubelle. Plus vous vieillissez, plus les cellules éprouvent des difficultés à vider leur poubelle », explique le Dr Katrin Jünemann. Son objectif est de comprendre les raisons du dysfonctionnement du processus de dégradation, afin de développer une stratégie thérapeutique qui puisse retarder, voire prévenir, le déclenchement de la MH en améliorant artificiellement l’élimination de la mHtt.

Étudier les mécanismes de dégradation de la protéine huntingtine mutante

Pour être dégradées, les protéines doivent au préalable être repérées et subir une sorte de « baiser moléculaire de la mort ». Ce système de clairance implique deux étapes successives : le marquage de la protéine à éliminer grâce à la fixation de molécules appelées ubiquitine, puis la dégradation de la protéine préalablement marquée. D’après les précédents travaux du Dr Katrin Jünemann, ce mécanisme est au cœur de la maladie de Huntington. « Mes recherches antérieures ont clairement démontré que l’ubiquitination et l’élimination de la mHtt étaient inefficaces, entraînant l’accumulation de la protéine toxique », explique-t-elle. S’appuyant sur ces conclusions, le Dr Jünemann entend approfondir son étude des mécanismes moléculaires du marquage par l’ubiquitine et de la dégradation de la mHtt en fonction de l’âge. Dans le cadre de sa méthodologie de travail, elle utilisera un ver nématode appelé C. elegans. En présence du gène mutant, cet organisme modèle présente les mêmes symptômes que chez l’humain. Il est particulièrement apprécié dans les études sur les maladies neurodégénératives en raison de sa courte durée de vie.

« Jamais le monde n’avait connu un tel vieillissement de sa population », souligne le Dr Jünemann. « La question des maladies neurodégénératives devient de plus en plus pressante, non seulement en termes de santé, mais également pour des raisons sociétales, économiques et politiques. Toutefois, en comparaison avec d’autres domaines de recherche, comme le cancer ou les maladies cardio-vasculaires, les financements dédiés aux maladies neurodégénératives sont insuffisants par rapport au nombre de cas et aux coûts sociaux. » Avec ses recherches, le Dr Katrin Jünemann vise à contribuer à une meilleure compréhension de la maladie de Huntington et, par extension, aux autres maladies neurodégénératives similaires. Son objectif ultime est de développer un traitement capable de ralentir, si ce n’est d’empêcher, l’apparition des symptômes pour les patients chez qui la présence du gène mutant a été diagnostiquée.